Um die Diagnose eines Erschöpfungssyndrom gesichert zu stellen, müssen andere Krankheiten, die die Erschöpfung verursachen können, mittels Laboruntersuchungen etc. ausgeschlossen werden. Dies liegt daran, dass es für das Erschöpfungssyndrom noch keine eindeutigen Tests gibt. Es erfolgt eine gründliche Anamnese, also ein Patientengespräch. Die Krankengeschichte wird herangezogen und die geistige und psychische Verfassung des Patienten wird geklärt. Der Arzt sucht nach typischen Symptomen der Erkrankung. Eine körperliche Untersuchung hilft, einzelne körperliche Symptome eines Erschöpfungssyndroms aufzudecken. Für die Diagnose einer Mitochondriopathie muss die Zellatmung überprüft werden. Dies geschieht im Rahmen von Laboruntersuchungen, z. B. anhand der LDH-Isoenzyme.

Menschen mit Erschöpfungssyndrom leiden oft unter großen körperlichen und psychischen Belastungen. Oft tritt auch sozialer Druck hinzu. Manchmal versuchen die Betroffenen daher, die Erkrankung und die Symptome zu verheimlichen. Angst vor Arbeitslosigkeit und die Unfähigkeit zu arbeiten, können zu materiellen Ängsten führen. Ein Energiemanagement ist sinnvoll, wenn nur eingeschränkt Kräfte zur Verfügung stehen. Man sollte sich an den eigenen Energiehaushalt anpassen, diesen akzeptieren und regelmäßig leichte Belastung vornehmen. Ein gut strukturierter Tagesplan ist eines der Ziele der Therapie beim Erschöpfungssyndrom.

Zur Entstehung eines Erschöpfungssyndroms gibt es verschiedene Vermutungen, aber noch keine gesicherten Erkenntnisse. Oft liegt eine genetische Veranlagung vor. Gehirnveränderungen und Stresshormone können die Krankheit auslösen. Die psychische Verfassung des Patienten spielt eine Rolle, ebenso etwaige Lebenskrisen oder Traumata aus der Kindheit. Stress beeinflusst die Krankheit negativ. Manche Forscher vermuten, dass ein Virus für das Erschöpfungssyndrom verantwortlich ist. Störungen des Immunsystems des Menschen kommen ebenfalls als Ursache infrage. Oft besteht ein Zusammenhang zwischen dem Erschöpfungssyndrom und einer Mitochondriopathie.