Um die Diagnose eines Erschöpfungssyndrom gesichert zu stellen, müssen andere Krankheiten, die die Erschöpfung verursachen können, mittels Laboruntersuchungen etc. ausgeschlossen werden. Dies liegt daran, dass es für das Erschöpfungssyndrom noch keine eindeutigen Tests gibt. Es erfolgt eine gründliche Anamnese, also ein Patientengespräch. Die Krankengeschichte wird herangezogen und die geistige und psychische Verfassung des Patienten wird geklärt. Der Arzt sucht nach typischen Symptomen der Erkrankung. Eine körperliche Untersuchung hilft, einzelne körperliche Symptome eines Erschöpfungssyndroms aufzudecken. Für die Diagnose einer Mitochondriopathie muss die Zellatmung überprüft werden. Dies geschieht im Rahmen von Laboruntersuchungen, z. B. anhand der LDH-Isoenzyme.

Ein Erschöpfungssyndrom kann nach derzeitigem Kenntnisstand noch nicht vollständig geheilt werden. Man kann aber – je nach Patient – gegen die individuellen Symptome vorgehen. Oft muss eine Virusinfektion geheilt werden. Auch immunologische Therapien sind sinnvoll. Eine Schmerztherapie hilft z. B. gegen Gelenk- und Muskelschmerzen, eine Physiotherapie gegen die mangelnde Beweglichkeit. Bestimmte Psychopharmaka und Antidepressiva wirken aktivierend auf den Betroffenen. Ziel der orthomolekularen Ernährung ist es, dem Patienten bestimmte Vitalstoffe bzw. Nährstoffe, die er zur Gesunderhaltung oder zum Gesundwerden braucht, in hohen Dosierungen zuzuführen.

Zur Entstehung eines Erschöpfungssyndroms gibt es verschiedene Vermutungen, aber noch keine gesicherten Erkenntnisse. Oft liegt eine genetische Veranlagung vor. Gehirnveränderungen und Stresshormone können die Krankheit auslösen. Die psychische Verfassung des Patienten spielt eine Rolle, ebenso etwaige Lebenskrisen oder Traumata aus der Kindheit. Stress beeinflusst die Krankheit negativ. Manche Forscher vermuten, dass ein Virus für das Erschöpfungssyndrom verantwortlich ist. Störungen des Immunsystems des Menschen kommen ebenfalls als Ursache infrage. Oft besteht ein Zusammenhang zwischen dem Erschöpfungssyndrom und einer Mitochondriopathie.